Вирус мононуклеоза и семь серьезных заболеваний

Результаты масштабного  исследования, проведенного учеными из Cincinnati Children's, свидетельствуют о том, что вирус Эпштейна – Барр (EBV), наиболее известный тем, что вызывает мононуклеоз, также увеличивает у некоторой части лиц риск развития семи других серьезных заболеваний.

В их числе: системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), группа воспалительных заболеваний кишечника (IBD, в которую, в частности, входят, согласно западным классификациям, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), а также целиакия и диабет 1 типа. В совокупности этими семью патологиями страдают в США почти 8 миллионов человек.

Результаты исследования опубликованы 12 апреля в журнале «Nature Genetics». В проекте участвовали трое ученых: Джон Харли, доктор медицинских наук, директор Центра аутоиммунной геномики и этиологии (CAGE) в Cincinnati Children's и научный консультант медицинского центра Цинциннати; Лия Коттян, кандидат наук, специалист по иммунобиологии в CAGE; и Мэтью Вейраух, кандидат наук, биолог Центра. Также существенную роль в исследовании сыграли Сяотин Чень, кандидат наук, и Марио Пуджато, кандидат наук, оба также из CAGE.

Исследование показывает, что белок под названием EBNA2, продуцируемый вирусом Эпштейна – Барр, связывается с множеством мест в геноме человека, которые ассоциированы с развитием этих семи заболеваний.

Исследование в целом проливает свет на то, как экологические факторы, наподобие вирусных или бактериальный инфекций, неправильной диеты, загрязнения окружающей среды, могут взаимодействовать с геномом человека и влиять на развитие болезней.

«Теперь, когда мы использовали для исследования геномные методы, которые были недоступны 10 лет назад, оказалось, что компоненты, созданные вирусом, взаимодействуют с человеческой ДНК в местах, где генетический риск развития заболевания увеличен, – говорит Харли. – И это касается не только волчанки, но и всех других болезней из этой группы».

Чтобы полностью изучить это явление, могут потребоваться годы. Ниже мы предлагаем некоторые из первоначальных выводов.

 

Новый интерес к «болезни поцелуя»

Вирус Эпштейна – Барр – повсеместно распространенный вирус. В США и других развитых странах более 90 процентов населения заражается им в возрасте 20 лет. В менее развитых странах 90 процентов населения заражаются в возрасте 2 лет. После заражения вирус остается в организме на всю жизнь.

Мононуклеоз, который проявляется неделями крайней усталости, является наиболее частой болезнью, вызванной вирусом Эпштейна – Барр. Мононуклеоз назвали «болезнью поцелуев» несколько лет назад, потому что вирус распространяется главным образом путем контакта со слюной.

На протяжении многих лет ученые связывали вирус Эпштейна – Барр с несколькими другими редкими состояниями, включая некоторые виды рака лимфатической системы. Харли, который посвятил большую часть своей карьеры изучению системной красной волчанки, нашел возможные связи между волчанкой и вирусом Эпштейна – Барр уже давно. Его работы, в частности, рассматривали механизмы, посредством которых иммунная система отвечает на вирус, и их связь с развитием волчанки, и доказывали, что дети с волчанкой почти всегда инфицированы вирусом Эпштейна – Барр.

Сегодняшнее исследование расширяет аргументационную базу относительно связи волчанки с вирусом и добавляет еще шесть заболеваний в список.

«Это открытие, вероятно, достаточно фундаментально, чтобы побудить множество других ученых во всем мире пересмотреть роль вирус Эпштейна – Барр в этих патологиях, – говорит Харли. – Как следствие (а я предполагаю, что наши результаты смогут повторить), это может привести к разработке новых, не существующих в настоящее время, видов терапии, способов профилактики и предупреждения развития болезней». До сих пор в мире не существует вакцины, которая предотвратила бы инфицирование вирусом Эпштейна – Барр.

«Я полагаю, что мы нашли очень веское обоснование побудить людей приложить больше усилий в решении проблемы вируса Эпштейна – Барр, – говорит и Коттян. – Некоторые вакцины против этого вируса сейчас находятся в стадии разработки. Я думаю, что результаты этого исследования могут простимулировать такие изыскания».

 

Как вирус Эпштейна – Барр захватывает нашу иммунную систему

Когда вирусные и бактериальные инфекции идут в атаку, наше тело в ответ отдает приказ клеткам иммунной системы под названием В-лимфоциты, чтобы те выработали антитела для сражения с захватчиками. Однако когда в организм приходит вирус Эпштейна – Барр, начинается нечто необычное.

Вирус Эпштейна – Барр вторгается в сами В-клетки, перепрограммирует их и берет на себя управление их функциями. Исследовательская группа из Cincinnati Children's обнаружила еще один способ, которым образом вирусу удается сделать это – процесс, в котором участвуют крошечные белки, называемые факторами транскрипции.

Наши тела имеют около 1600 известных факторов транскрипции, которые работают в нашем геноме. Каждая клетка использует часть этой группы, чтобы стать собой и реагировать на окружающую среду. Эти белки постоянно движутся вдоль нитей нашей ДНК, включая и выключая определенные гены, чтобы убедиться, что клетки функционируют должным образом.

Однако когда факторы транскрипции меняют свою деятельность, нормальное функционирование клетки также подвергается изменениям, и это может привести к заболеванию. Ученые из Cincinnati Children's подозревает, что фактор транскрипции EBNA2 из вируса Эпштейна – Барр помогает изменить функционирование инфицированных В-лимфоцитов и то, как организм реагирует на эти зараженные клетки.

Новое исследование показывает, что семь, казалось бы, не связанных между собой нозологий на самом деле имеют общий набор патологических факторов транскрипции, каждый из которых заражен белком EBNA2 вируса Эпштейна – Барр. Когда эти, связанные с EBNA2, кластеры факторов транскрипции присоединяются к «волчаночной» части генетического кода, риск возникновения волчанки возрастает. Когда те же самые факторы транскрипции попадают на другую часть кода, заведующую рассеянным склерозом, возрастает риск возникновения рассеянного склероза. И так далее.

«Обычно мы думаем о факторах транскрипции как о регулянтах экспрессии генов человека, – говорит Коттян. – Но в случае когда вирус Эпштейн – Барр заражает клетки, он создает свои собственные факторы транскрипции, и они садятся на геном человека в местах, которые связаны с увеличением риска волчанки (или других заболеваний), и именно это, как мы подозреваем, увеличивает риск развития этих болезней».

 

Новые шаги к совершенствованию терапии

Пока что остается неясным, сколько случаев перечисленных в исследовании семи заболеваний можно проследить до предшествующего им инфицирования вирусом Эпштейна – Барр. Для получения достоверных оценок потребуется геномный анализ с участием большего числа пациентов с этими заболеваниями.

«Воздействие вируса, вероятно, будет варьироваться в зависимости от болезней, – говорит Харли. –  Например, если брать системную красную волчанку и рассеянный склероз, вирусная инфекция может участвовать в значительной доле случаев этих патологий. Мы не можем предугадать степень влияния вируса на другие заболевания, связанные с EBNA2».

Однако прорыв в идентификации конкретных факторов транскрипции, связанных с инфицированием вирусом Эпштейна – Барр, открывает новые направления исследований, которые могут ускорить поиск лекарств.

«Эти ж злодеи-персонажи участвуют в генезе многочисленных иммунных заболеваний, – говорит Вейраух. – Они играют эту роль по-разному и делают это в разных местах нашего генома, но это одни и те же злодеи. Поэтому, если мы сможем разработать терапию, препятствующую им делать это, результат скажется сразу на нескольких нозологиях.

Ряд соединений – некоторые экспериментальные, некоторые утверждены как лекарственные препараты для лечения других патологий – уже способны блокировать часть факторов транскрипции высокого риска, перечисленных в статье, утверждает Вейраух. Команда из Cincinnati Children's начала более глубокое изучение некоторых из этих соединений.

 

Открытия, не касающиеся вируса Эпштейна – Барр

Хотя результаты исследования, касающиеся вируса Эпштейна – Барр, включают открытие более 60 человеческих белков, связанных с семью заболеваниями, исследовательская группа из Cincinnati Children's уже сделала следующий огромный шаг. Они применили те же самые аналитические методы, чтобы выявить связи между всеми 1600 известными факторами транскрипции и известными вариантами генов, связанными с более чем 200 заболеваниями.

Результаты этого масштабного перекрестного анализа также появились в материалах закончившегося исследования.

«Наше исследование выявило потенциальные причины многих других заболеваний, включая рак молочной железы, –  говорит Харли. – Скорее всего, мы не будем отслеживать эти связи дальше, но мы надеемся, что это сделают другие ученые».

После посвящения десятилетий исследованиям, искавшим причины системной красной волчанки, Харли говорит, что последнее исследование представляет собой венец его карьеры. «Я был соавтором почти в 500 статьях, но эта новая работа важнее, чем все остальные, вместе взятые. Это фундамент всей моей карьеры в области медицинских исследований», – говорит он.

 

Программное обеспечение, которым пользовались ученые, будет обнародовано

Обнаружение и отслеживание деятельности найденных факторов транскрипции заняло множество лет работы, в нем участвовали десятки лабораторий и компьютерных специалистов.

Проект требовал сбора огромных объемов генетических данных, а затем анализа каждого генетического изменения, влияющего на активность вируса. Для этого потребовалось создание двух новых алгоритмов, называемых RELI и MARIO, которые были разработаны в Cincinnati Children's Вейраухом и его коллегами.

Обе программы и связанный с ними веб-сайт будут доступны для общественности.

«Мы собираемся открыть доступ не только к компьютерному коду, но и ко всем данным и ко всем нашим результатам, – говорит Вейраух. – Мы считаем, что это интересный подход, который может быть использован и для многих других заболеваний, поэтому мы контактируем с экспертами по различным заболеваниям и делимся с ними результатами, а потом смотрим, хотят ли они сотрудничать с нами по этому вопросу».

Добавить комментарий